Síndrome Cornelia de Lange: tamaño y función ventricular en seis casos sin cardiopatía congénita / Cornelia de Lange syndrome: Ventricular size and function in six children without congenital heart defects

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Síndrome de Cornelia de Lange: incidencia de cardiopatía congénita en 149 pacientes / Cornelia de Lange syndrome: Congenital heart disease in 149 patients

Introducción: El síndrome Cornelia de Lange (SCdL) se produce por afectación de los genes que codifican proteínas reguladoras o estructurales del complejo de cohesinas. La cardiopatía congénita (CC) no es criterio mayor de enfermedad, pero afecta a numerosos individuos. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar la incidencia y tipo de CC en pacientes con SCdL. Material y método: Se han evaluado los hallazgos cardiológicos en 149 pacientes con SCdL y su posible relación con variables clínicas y genéticas. Resultados: Un 34,9% presentan CC (defectos septales 50%, estenosis pulmonar 27%, coartación aórtica 9,6%). La presencia de CC se relaciona con hospitalización neonatal (p=0,04), hipoacusia (p=0,002), mortalidad (p=0,09) y menor hiperactividad (p=0,02); es más frecuente en pacientes HDAC8+ (60%), seguido de NIPBL+ (33%) y SMC1A+ (28,5%). Mientras que en NIPBL+ predominan los defectos septales, en HDAC8+ es más frecuente la estenosis pulmonar. Conclusiones: Los pacientes con SCdL tienen una incidencia elevada de CC, que varía según el gen afectado, siendo los hallazgos más frecuentes los defectos septales y la estenosis pulmonar. Se sugiere realizar estudio cardiológico en todos estos pacientes (AU)

Introduction: Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is produced by mutations in genes that encode regulatory or structural proteins of the cohesin complex. Congenital heart disease (CHD) is not a major criterion of the disease, but it affects many individuals. The objective of this study was to study the incidence and type of CHD in patients with CdLS. Material and method: Cardiological findings were evaluated in 149 patients with CdLS and their possible relationship with clinical and genetic variables. Results: A percentage of 34.9 had CHD (septal defects 50%, pulmonary stenosis 27%, aortic coarctation 9.6%). The presence of CHD was related with neonatal hospitalisation (P=.04), hearing loss (P=.002), mortality (P=.09) and lower hyperactivity (P=.02), it being more frequent in HDAC8+ patients (60%), followed by NIPBL+ (33%) and SMC1A+ (28.5%). While septal defects predominate in NIPBL+, pulmonary stenosis is more common in HDAC8+. Conclusions: Patients with CdLS have a high incidence of CHD, which varies according to the affected gene, the most frequent findings being septal defects and pulmonary stenosis. Perform a cardiologic study in all these patients is suggested (AU)

Cornelia de Lange syndrome: Congenital heart disease in 149 patients. / Síndrome de Cornelia de Lange: incidencia de cardiopatía congénita en 149 pacientes.

INTRODUCTION: Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is produced by mutations in genes that encode regulatory or structural proteins of the cohesin complex. Congenital heart disease (CHD) is not a major criterion of the disease, but it affects many individuals. The objective of this study was to study the incidence and type of CHD in patients with CdLS. MATERIAL AND METHOD: Cardiological findings were evaluated in 149 patients with CdLS and their possible relationship with clinical and genetic variables. RESULTS: A percentage of 34.9 had CHD (septal defects 50%, pulmonary stenosis 27%, aortic coarctation 9.6%). The presence of CHD was related with neonatal hospitalisation (P=.04), hearing loss (P=.002), mortality (P=.09) and lower hyperactivity (P=.02), it being more frequent in HDAC8+ patients (60%), followed by NIPBL+ (33%) and SMC1A+ (28.5%). While septal defects predominate in NIPBL+, pulmonary stenosis is more common in HDAC8+. CONCLUSIONS: Patients with CdLS have a high incidence of CHD, which varies according to the affected gene, the most frequent findings being septal defects and pulmonary stenosis. Perform a cardiologic study in all these patients is suggested.

Importancia de un estudio protocolizando en pacientes con hipertensión pulmonar / Importance of protocolized study in patients with pulmonary hypertension

La hypertension pulmonary (HTP) es una enfermedad relativamente desconocida pero con elevada morbi-mortalidad. Presenta etiologías y comorbilidades diversas por lo que es valorada por múltiples especialidades, lo que dificulta que existan expertos en el tema y la realización de estudios sistemáticos que lleven al origen de la patología. Planteamos un estudio sistemático, siguiendo las guías de práctica clínica actuales, de pacientes menores de 75 años diagnosticados de HPT severa (PAPs>60mmHg) mediante ecocardiografía desde enero 1995 a agosto 2007 en el área 3 del Servicio Aragonés de Salud. Recogemos 58 casos de http severa a los que en una primera entrevista se les atribuye un diagnóstico de sospecha en base a los datos clínicos hasta ese momento. Posteriormente se les realizan las pruebas diagnósticas recomendadas por las guías y en una segunda entrevista se informa de los resultados y se da un diagnóstico definitivo de su http si se ha conseguido. Se obtuvo diagnóstico final en 54 pacientes (93,1%) y no fue posible en 4 (6,9%). En 41 ocasiones (70,7%) se confirmó la sospecha inicial, mientras que en 17 casos (29,3%) el diagnóstico final fue diferente al inicial. La etiología más frecuente fue la asociada a enfermedades de corazón izquierdo sobre todo valvulopatías con el 50% de los casos (AU)

Pulmonary hypertension (PHT) is an unusual and unknown illness byt with high morbi-mortality. It shown different etiology and comorbidity so its studied by many specialities, this is a reason for existing experts about this pathology and a lot of following the actual practical clinical guidelines, about patients less than 75 years old with severe PHT (PBPS>60 mmHg) with echocardiography from January 1995 through august 2007 in area 3 of Aragones Health Service. We compiled 58 cases of severe PHT with suspected diagnosis based only in clinical details. Later we realize test recommended in guidelines and in a second interview we report the results and give them a definitive diagnosis if we would have achieved it. In 54 patients we had a final diagnosis (93.1%) and it wasn´t possible in 4 (6,9%). Un 42 cases (70,7%) was confirmed the initial suspect, but in 17 patients (29,3%) the final diagnosis was different than the initial. The more frequent etiology was PHT associated to left heart illness, mainly valve disease in 50% of them (AU)

Complejo Sandifer en un paciente con Síndrome Cornelia de Lange y mutación en el gen SMC1A / Sandifer Complex in a patient with Cornelia de Lange Syndrome and mutation in the gene SMC1A

El síndrome Cornelia de Lange es un trastorno del desarrollo hereditario de transmisión dominante que se caracteriza por un fenotipo facial distintivo, anomalías en las extremidades superiores y retraso de crecimiento y psicomotor. Clínicamente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado y leve. En la actualidad se conocen tres genes causales del síndrome: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican proteínas relacionadas con el complejo de cohesinas. Las manifestaciones clínicas más graves suele asociarse a mutaciones en el gen NIPBL, mientras que las mutaciones en los genes SMC1A y SMC3 cursan con cuadros leves y predominio de retraso mental. En este trabajo se describe un paciente con SCdL y mutación en el gen SMC1A que cursa con un fenotipo grave en el que destaca la presencia de un complejo Sandifer y la ausencia de habla (AU)

Cornelia de Lange Syndrome is a dominant inherited developmental disorder characterized by distinctive dysmorphic craniofacial features, limb malformations and growth and cognitive impairment. Clinically, three phenotypes can be distinguished: severe, moderate, and mild. To date, three genes are associated to the disease: NIPBL, SMC1A and SMC3, which encode proteins related with the cohesion complex. The more severe clinical manifestations are seen in patients with mutations in the gene NIPBL, whereas mutations in the genes SMC1A or SMC3 cause mild phenotypes although with cognitive impairment. In this work we reported a patient with mild physical phenotype of CdLS who carries a mutation in SMC1A and has severe clinical manifestations including the Sandifer complex and absence of speech (AU)

Una mutación en el gen SOS1 causa un Fenotipo clásico en el Síndrome de Noonan / A mutation in gene SOS1 causes a classic Phenotype in Noonan Syndrome

El Síndrome de Noonan (SN) (OMIM 16395950) es un trastorno genético autosómico dominante caracterizado por un fenotipo dismórfico (similar al síndrome de Turner), talla baja y cardiopatía congénita. La incidencia del SN se estima entre 1/1000 y 1/2500 de recién nacidos vivos. El fenotipo se caracteriza por unos rasgos faciales peculiares que incluyen ptosis palpebral, hipertelorismo ocular, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, y orejas de implantación baja. Otros hallazgos frecuentes son talla baja, pectus excavatum retraso mental de grado variable, defectos cardíacos y criptorquidia en varones. En la actualidad existen 4 genes relacionados con el SN, PTPN11, KRAS, SOS1, y RAF1, Y todos ellos codifican proteínas que participan en la vía de señalización Ras/MAPK (AU)

Noon syndrome (NS) (OMIM 16350) is an autosomal dominant genetic syndrome echaracterized by a dysmorphic phenotype (with similarities to Turner syndrome), short stature and congenital heart disease. Its prevalence is estimated in 1/1000 y 1/2500 live newborns. Common physical findings include a distinctive facial appearance with ptosis, ocular hypertelorism, downslanting palpebral fissures and low set ears. Other frequent manifestations include short stature pectus excavatum, psychomotor/mental delay, congenital heart disease and cryptorchidism in males. Currently, four genes are associated to NS: PTPN11, KRAS, SOS1 y RAF1, and all of them codify proteins involved in the Ras/MAPK signaling pathway (AU)

Bases moleculares de la deficiencia de la hmg-coa sintasa mtocondrial / Molecular basis of hmg-coa synthase mitocondrial deficiency

La deficiencia de la HMG-CoA sintasa mitocondrial (mHS) (MIM600234) es un error innato del metabolismo de tipo autosómico recesivo que está causada por mutaciones en el gen HMGCS2. La mHS es una enzima mitocondrial que cataliza el paso de condensación de acetil-CoA con acetoacetil-CoA para forma 3-hidroxi-2-metilgutaril CoA en la ruta de síntesis de los cuerpos cetónicos. Esta deficiencia suele aparecer en la primara infancia en situaciones de ayuno y alto consumo energético. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas e incluyen vómitos, letargia y a veces coma. Hasta la fecha, sólo se han diagnosticado a nivel clínico y genético ocho pacientes en todo el mundo (AU)

The HMG-CoA synthase mitocondrial (mHS) deficiency (OMIM 600234) is an autosomal recessive inborn error of metabolism caused by mutations in the HMGCS2 gene. mHS is a mitochondrial enzyme that cathalyzes the condensation step of acetyl-CoA with acetoacetyl-CoA to form 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA in the synthesis pathway of the ketone bodies. This deficiency frequently appears during childhood under fasting and/or high energy consumption situations. Clinical manifestations are rather inespecific and include vomiting, lethargy and, in some cases, coma. To date, only eight patients have been clinically and genetically characterized around the word (AU)

Síndrome X Frágil / Fragile X Syndrome

El Síndrome X Frágil (SXF) es la principal causa de retraso mental hereditario, con una incidencia aproximada de ¼.000 varones y 1/8.000 mujeres en la población general. Se hereda de forma dominante ligada al sexo. Clínicamente se caracteriza por retrasomental, fenotipo peculiar con cara alargada y pabellones auriculares grandes y despegados, hiperlaxitud articular y macroorquidismo tras la pubertad. En las mujeres afectadas las manifestaciones clínicas suelen ser menos evidentes. El mecanismo etiológico es una expansión excesiva (>200) del trinucleótido CGG en el extremo 5´ del gen FMR1, que además está metilado, dando lugar a la ausencia de la proteína FMRP (AU)

Fragile X syndrome (FXS) is considered the most common known cause of inherited mental retardation, with a frequency of approximately 1:4.000 males and 1:8.000 females in the general population. It is an X-linked dominant disorder. Characteristic clinical features included mental retardation, distinctive phenotype with long face and large prominent ears, joint laxity and macroorchidism after puberty. Affected females usually show a less severe phenotype. In the vast majority of the cases, FXS is caused by an abnormal expansion (>200) of a CGG trinucleotide repeat in the 5´- untranslated region of the FMR1 gene, which is methylated, leading to the absence of the FMRP protein (AU)

Genética molecular de la deficiencia de HMG-CoA liasa en la población española / Molecular genetics of HMG-CoA lyase deficiency in spanish population

La aciduria 3-hidroxi-3-metilgutárica (MIM 246450) es un error innato de metabolismo transmitido por herencia autosómica recesiva que suele manifestarse en el primer año de vida. Está causada por mutaciones en el gen HMGCL, que codifica la enzima HMG-CoA liasa humana (HL). La HL es una proteína mitocondiral que cataliza el último paso de la cetogénesis y del catabolismo de la leucina. Clínicamente, la enfermedad suele debutar la forma de episodios agudos con acidosis metabólica, hipoglucemia hipocetonémica y un patrón característico de ácidos orgánicos en orina. Hasta la fecha, se han diagnosticado genéticamente más de 100 pacientes de esta enfermedad, que tiene una especial incidencia en Arabia Saudita y en la Península Ibérica. En este trabajo revisamos el estudio molecular del gen HMGCL en 18 pacientes españoles. Aunque se han encontrado ocho mutaciones diferentes, destacan por su alta incidencia en España las mutaciones c. 109G>T y la c.504_505delCT con un 58% y un 16,6% de frecuencia alélica respectivamente. Las relaciones genotipo-fenotipo son difíciles de establecer porque la evolución de la deficiencia parece más relacionada con las causas que generan hipoglucemia (ayuno y enfermedades intercurrentes) que con un particular genotipo (AU)

3-Hydroxy-2-methyglutaric aciduria (MIM 246450) is an inborn error of metabolism transmitted by autosomal recessive inheritance that usually appears within the first year of life. The causes of this aciduria are mutations in the HMGCL gene encoding for 3-hidroxy-3-methylglutaryI coenzyme A lyase (HL). HL is a mitochondrial enzyme that catalyzes the last step of ketogenesis and leucine catabolism. Clinically, the disease appears in acute episodes with metabolic acidosis, hypoketotic hypoglycaemia and a characteristic pattern of organic acids in urine. To date more than 100 patients have been diagnosed genetically, with special incidence in Saudi Arabia and the Iberian Peninsula. In this work we review the molecular study of HMGCL gene in 18 Spanish patients. Although we have found 8 different mutations, the mutations c.109G>T and c.504_505delCT stand out as the most incidence in Spain, with 58% and 16,6% allelic frequency respectively. The genotype-phenotype correlation is difficult to establish since the evolution of deficiency seems more related to the causes of hypoglicaemia (fasting and interrecurrent diseases) than with a particular genotype (AU)

Bases Moleculares del syndrome Cornelia de Lange / Molecular Basis of Cornelia de Lange Syndrome

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario caracterizado por un fenotipo facial distintivo, malformaciones en extremidades superiores y retrasado de crecimiento y psicomotor. La prevalencia oscila entre 1:45.000 y 1:62.000 nacimientos. Hasta la fecha, se han encontrado mutaciones en tres genes que codifican subunidades reguladoras o estructurales del Complejo de Cohesinas: NIPBL (5p13), SMC1A (Xp11) y SMC3 (10q25), y que afectan alrededor de un 55% de los pacientes. Clínicamente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado y leve. El fenotipo grave sólo ha sido descrito en pacientes con mutaciones del gen NIPBL. Las bases patogénicas del síndrome no están aún aclaradas, pero parecen relacionarse con problemas de regulación de la expresión génico y/o de la cohesión cromosómica (AU)

Cornelia de Lange Syndorme (CDLS) is a congenital hereditary developmental disorder characterized by a distinctive craniofacial phenotype, upper limb malformations, and growth and developmental delay. The estimated prevalence range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Up to date, there genes that encode structural or regulator subunits of Cohesin Complex: NIPBL (5p13), SMC1A (Xp11), and SMC3 (10q25), have been found to bear mutations in approximately 55% of affected patients. Three phenotypes can be distinguished clinically: severe, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations in the NIPBL gene. Although the pathogenic bases of the syndrome remain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expression regulations and /or chromosome cohesion (AU)